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Do relógio biológico à liberação prolongada: o que 14 estudos mostram sobre melatonina e sono.
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Em resumo
A melatonina é o hormônio que sinaliza a noite ao organismo. Uma metanálise de 19 ensaios com 1.683 pessoas mostrou redução da latência para dormir e aumento do tempo total de sono, e a liberação prolongada (time release), avaliada em ensaios com pessoas de 55 anos ou mais, melhorou a qualidade do sono sem rebote, com benefícios mantidos por 6 meses. Em adultos com insônia crônica sem outras doenças, os resultados das metanálises são divididos, e no jet lag a liberação lenta de 2 mg teve menos efeito. Não localizamos estudo clínico publicado com o Melotime™ em si.
A melatonina é o hormônio que informa ao organismo que é noite, e por isso virou o suplemento mais associado ao sono. O que os ensaios clínicos mostram, porém, é mais matizado do que a fama: em média, o efeito sobre o sono é modesto e varia com a idade, com a causa da insônia, com a dose, com o horário e com o tipo de formulação. Neste guia reunimos 14 estudos, entre metanálises, revisões e ensaios randomizados, para explicar o que a melatonina faz, o que muda na versão de liberação prolongada (time release) e onde a evidência ainda é fraca.
A melatonina é produzida sobretudo pela glândula pineal, na base do cérebro, em condições de baixa luminosidade. Ela está associada à sincronização do ritmo circadiano, o relógio biológico de cerca de 24 horas, e à modulação do ciclo sono-vigília. Em adultos mais velhos, a produção noturna pode diminuir.
Por isso a melatonina costuma ser descrita mais como um sinal de “hora de dormir” do que como um sedativo. Os estudos medem sobretudo quanto tempo a pessoa leva para dormir, quanto dorme e como avalia a qualidade do sono.
A resposta curta é: funciona um pouco, e não para todos os grupos. A tabela resume as principais revisões.
| Revisão | O que analisou | Resultado |
|---|---|---|
| Ferracioli-Oda, 2013 | 19 ensaios, 1.683 pessoas com transtornos primários do sono | Latência do sono 7,06 minutos menor, tempo total de sono 8,25 minutos maior e melhor qualidade do sono; efeito modesto |
| Cruz-Sanabria, 2024 | 26 ensaios duplo-cegos, 1.689 observações | Redução gradual da latência e aumento do tempo de sono, com efeito que depende da dose e do horário |
| Choi, 2022 | 24 ensaios em insônia crônica | Sem efeito significativo em adultos sem outras doenças; efeito em crianças e adolescentes |
| Chang, 2026 | 98 ensaios em dor crônica | Melhor qualidade do sono, com evidência de certeza moderada e sem mais eventos adversos que o placebo |
| McCleery (Cochrane), 2020 | 5 ensaios com melatonina em demência, 222 pessoas | Pouco ou nenhum efeito sobre o sono, com evidência de baixa certeza |
Os resultados parecem contraditórios, mas há explicações. As revisões misturam doses, horários e populações diferentes, e os autores de uma delas mostram que o intervalo entre a administração e a hora de dormir pesa na resposta. Em um ensaio com 791 adultos, a latência do sono melhorou de forma significativa no grupo de 55 a 80 anos, mas não no grupo de 18 a 80 anos, que incluía pessoas mais jovens.
Um efeito “modesto” em média, como o de cerca de 7 minutos a menos para dormir, pode ser relevante para uns e irrelevante para outros. Por isso a indicação, o horário e a formulação devem ser definidos por um profissional, caso a caso.
A melatonina comum é absorvida e eliminada rapidamente. A formulação de liberação prolongada libera o hormônio aos poucos, com a proposta de manter níveis mais altos por mais tempo e imitar o padrão da noite, o que, em teoria, favorece a manutenção do sono e não só o início.
Em um estudo de fase I com 14 voluntários saudáveis, uma formulação de liberação prolongada (Oniria®) teve duas fases: até 2 horas após a dose, as concentrações foram equivalentes às do comprimido de liberação imediata, e entre 2 e 11 horas ficaram significativamente mais altas, cerca de três vezes mais entre 4 e 6 horas. O estudo mediu concentração no sangue, e não sono, e teve autores ligados à empresa fabricante.
| Estudo | Participantes | Principais resultados |
|---|---|---|
| Lemoine, 2007 | 170 pessoas com 55 anos ou mais e insônia primária, 3 semanas | Melhor qualidade do sono e alerta pela manhã que o placebo, sem rebote nem abstinência |
| Wade, 2011 | 791 adultos de 18 a 80 anos, com acompanhamento de 6 meses | Latência do sono menor no grupo de 55 a 80 anos (−15,4 contra −5,5 minutos), com benefícios mantidos por 6 meses, sem tolerância, abstinência ou insônia de rebote |
| Lemoine, 2012 | Subgrupos que usavam anti-hipertensivos, em 4 ensaios | Melhor sono, sem diferença na pressão arterial diurna; análise post hoc |
| Wade, 2014 | 80 pessoas com Alzheimer leve a moderado, 24 semanas | Melhor desempenho em atividades diárias e no Mini-Exame do Estado Mental, sem diferença na escala ADAS-Cog |
| Lyseng-Williamson, 2012 | Revisão da formulação aprovada na União Europeia para maiores de 55 anos | Sem efeito sobre funções psicomotoras, memória e habilidade de dirigir em relação ao placebo, e sem dependência, tolerância ou rebote |
Um ponto central: quase todos esses ensaios usaram o mesmo produto, o Circadin® 2 mg, e envolveram pessoas com 55 anos ou mais, e parte deles teve autores ligados à empresa que o fabrica. Os resultados não se estendem automaticamente a outras formulações de liberação prolongada, como o Melotime™, nem a adultos mais jovens.
Não. Não localizamos ensaio que compare diretamente a melatonina de liberação prolongada com a de liberação imediata em desfechos de sono. E, no jet lag, a revisão Cochrane concluiu que a formulação de liberação lenta teve eficácia relativamente menor, o que sugere que, para ajustar o relógio, um pico mais curto e mais alto funciona melhor. A escolha depende do objetivo do prescritor.
Uma revisão Cochrane de 2002, com 10 ensaios em passageiros, tripulantes e militares, é a evidência mais citada. Nove dos dez ensaios encontraram que a melatonina tomada perto da hora de dormir no destino diminuiu o jet lag em voos que cruzam cinco ou mais fusos horários. Doses diárias diferentes tiveram efeito semelhante, e doses mais altas não foram mais eficazes.
A melatonina também foi avaliada fora do sono, com resultados preliminares:
Esses resultados não permitem concluir que a melatonina trate essas condições.
Em outubro de 2021, a Anvisa autorizou a venda de melatonina como suplemento alimentar, para pessoas com 19 anos ou mais e com limite de 0,21 mg por dia. Antes disso, a melatonina só era vendida em farmácias de manipulação, com prescrição.
Na farmácia de manipulação, a fórmula é preparada sob prescrição, e quem define a forma, a dose e o horário é o prescritor, com base na avaliação de cada pessoa. O produto não é vendido como suplemento pronto, e a MaxPharma não tem preço nem carrinho para manipulados.
O Melotime™ é um insumo de melatonina de liberação prolongada, exclusividade da Caldic, segundo o fornecedor. Na página dele você encontra o que o fornecedor descreve, os 10 estudos que consultamos e as precauções, e a informação de que não localizamos estudo clínico publicado com o próprio Melotime™.
A MaxPharma também vai publicar a página da melatonina em outras formas de liberação, e este artigo será atualizado com o link. Para quem busca ativos estudados em sono e equilíbrio, veja também KSM-66® Ashwagandha, Magnésio Treonato, Magnésio Quelato e Saffrin®, ou todos os ativos manipulados. A combinação de ativos e as doses são sempre definidas pelo prescritor.
Faltam ensaios que comparem diretamente a liberação prolongada com a liberação imediata, estudos com a liberação prolongada em adultos mais jovens, dados de longo prazo e estudos clínicos publicados com o Melotime™. Os resultados em adultos com insônia crônica sem outras doenças continuam divididos entre as revisões.
Leia também: Ashwagandha: o que dizem os estudos · Tipos de magnésio: diferenças
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Conheceu os ativos e aplicações estudadas? Nossa equipe farmacêutica atende em Brasília e orienta o envio da receita e o processo de orçamento, com manipulação individualizada sob prescrição.
Amostra: 19 ensaios randomizados controlados por placebo, com 1.683 adultos e crianças com transtornos primários do sono
A melatonina reduziu a latência do sono em 7,06 minutos (IC 95%: 4,37 a 9,75), aumentou o tempo total de sono em 8,25 minutos (IC 95%: 1,74 a 14,75) e melhorou a qualidade geral do sono (diferença média padronizada de 0,22). Ensaios mais longos e com doses maiores tiveram efeitos maiores sobre a latência e o tempo de sono. Os autores descrevem o efeito como modesto e que não pareceu se dissipar com o uso contínuo.
Amostra: 26 ensaios randomizados duplo-cegos publicados entre 1987 e 2020, com 1.689 observações, em pessoas com insônia e voluntários saudáveis
A melatonina reduziu gradualmente a latência para dormir e aumentou o tempo total de sono, com efeito que variou conforme a dose. A presença de insônia e o intervalo entre a administração e a hora de dormir foram preditores da latência, e os autores sugerem que administrar com mais antecedência pode otimizar o efeito. A revisão avaliou melatonina em geral, e não o Melotime™.
Amostra: 24 ensaios randomizados em insônia crônica, todos contra placebo, com análises por faixa etária
Em adultos com insônia não associada a outras doenças, a melatonina não foi significativamente eficaz para latência do sono, tempo total de sono e eficiência do sono. Na insônia associada a outras condições, melhorou a latência em todas as idades, mas havia só um estudo em adultos. Em crianças e adolescentes, houve efeito. Os autores concluem que a melatonina não pareceu eficaz em adultos e pedem estudos por faixa etária.
Amostra: 98 ensaios randomizados com 28.920 participantes com dor crônica não oncológica
Com evidência de certeza moderada, a melatonina melhorou a qualidade do sono em relação ao placebo (diferença média padronizada de −0,60; IC 95%: de −0,98 a −0,22) e não se associou a maior risco de eventos adversos, ao contrário de vários outros fármacos. Os autores consideram o resultado promissor, mas pedem estudos específicos e apontam alta proporção de ensaios com risco de viés e predomínio de desfechos subjetivos.
Amostra: 9 ensaios randomizados em demência, 5 deles com melatonina (222 participantes), a maioria com doença de Alzheimer moderada a grave
Com evidência de baixa certeza, a melatonina, mesmo em doses altas, teve pouco ou nenhum efeito sobre os principais desfechos de sono em pessoas com Alzheimer ao longo de 8 a 10 semanas, e não houve efeitos adversos graves. Os autores não encontraram evidência de benefício da melatonina nessa população.
Amostra: 10 ensaios randomizados em passageiros, tripulantes e militares, comparando melatonina oral com placebo ou outro medicamento
Nove dos dez ensaios encontraram que a melatonina tomada perto da hora de dormir no destino diminuiu o jet lag em voos que cruzam cinco ou mais fusos horários. Doses diárias diferentes tiveram efeito semelhante, e doses mais altas não foram mais eficazes. A formulação de liberação lenta de 2 mg foi relativamente ineficaz, o que sugere que um pico curto e mais alto funciona melhor. O benefício tende a ser maior quanto mais fusos e menor nos voos para oeste. Tomada no horário errado, pode causar sonolência e atrasar a adaptação, e relatos de caso sugerem cautela em pessoas com epilepsia e em quem usa varfarina. É uma revisão de 2002.
Amostra: 14 voluntários saudáveis, em estudo cruzado, aberto, de fase I
O perfil da formulação de liberação prolongada teve duas fases: até 2 horas, equivalente ao comprimido de liberação imediata, e de 2 a 11 horas, com concentrações significativamente maiores, cerca de três vezes mais entre 4 e 6 horas. A formulação manteve concentrações acima do pico natural de melatonina por até 2,5 horas a mais, o que sugere possível efeito sobre a manutenção do sono. O estudo mediu concentração no sangue, e não sono, usou outro produto (Oniria®) e teve autores ligados à empresa fabricante.
Amostra: 170 pacientes ambulatoriais com insônia primária e 55 anos ou mais, tratados por 3 semanas com melatonina de liberação prolongada ou placebo
A melatonina de liberação prolongada melhorou a qualidade do sono (−22,5 contra −16,5 mm; p = 0,047) e o estado de alerta pela manhã (−15,7 contra −6,8 mm; p = 0,002) em relação ao placebo. Não houve insônia de rebote nem sintomas de abstinência após a suspensão, e os eventos adversos foram poucos e leves. O estudo usou o Circadin® 2 mg, e não o Melotime™.
Amostra: 930 adultos de 18 a 80 anos com insônia primária; 791 entraram na fase ativa (melatonina de liberação prolongada ou placebo) e 555 completaram 6 meses
Em 3 semanas, a latência do sono (diário) foi menor com a melatonina de liberação prolongada do que com o placebo no grupo de 55 a 80 anos (−15,4 contra −5,5 minutos), mas não no grupo de 18 a 80 anos. Outras medidas, como o índice de qualidade do sono (PSQI) e a qualidade de vida (WHO-5), melhoraram. Os efeitos se mantiveram por 6 meses, sem tolerância, abstinência ou insônia de rebote, e os eventos adversos foram leves e sem diferença significativa do placebo. O produto estudado foi o Circadin® 2 mg, outra formulação de liberação prolongada, e não o Melotime™.
Amostra: Análise post hoc de subgrupos tratados com anti-hipertensivos em quatro ensaios randomizados (3 semanas: 195 com melatonina e 197 com placebo; 28 semanas: 157 e 40)
A melatonina de liberação prolongada melhorou a qualidade do sono e o comportamento ao despertar em relação ao placebo (p < 0,0001 e p < 0,0008) e também a latência do sono (p = 0,02). Não houve diferença nos sinais vitais, inclusive na pressão arterial diurna, e a taxa de eventos adversos por 100 pacientes-semana foi menor com a melatonina (3,66) do que com o placebo (8,53). É uma análise post hoc de subgrupos, com outra formulação (Circadin®).
Amostra: 80 pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada, em tratamento padrão, que receberam melatonina de liberação prolongada ou placebo por 24 semanas
O grupo da melatonina teve melhor desempenho em atividades instrumentais da vida diária (p = 0,004) e no Mini-Exame do Estado Mental (p = 0,044), além de melhor eficiência do sono pelo PSQI, mas a pontuação média na escala ADAS-Cog não diferiu do placebo. A tolerabilidade foi semelhante à do placebo. O estudo foi pequeno e usou outra formulação (Circadin®), e a revisão Cochrane de 2020 não encontrou efeito da melatonina sobre o sono em demência.
Amostra: Revisão sobre a melatonina de liberação prolongada (Circadin® 2 mg), aprovada na União Europeia para insônia primária em maiores de 55 anos, por até 13 semanas
A revisão descreve melhora, em relação ao placebo, da qualidade e da latência do sono, do alerta matinal e da qualidade de vida em ensaios de 3 semanas e de 6 meses, com tolerabilidade semelhante à do placebo e sem dependência, tolerância, insônia de rebote ou sintomas de abstinência. Em idosos, a formulação não teve efeito sobre funções psicomotoras, memória e habilidade de dirigir em relação ao placebo. Refere-se ao Circadin®, e não ao Melotime™.
Amostra: 7 ensaios randomizados duplo-cegos com 391 adultos com síndrome do intestino irritável; 4 entraram na análise quantitativa
A melatonina reduziu os sintomas moderados a graves em relação ao placebo (RR 0,52; IC 95%: 0,39 a 0,71) e melhorou a frequência de dor e a frequência de evacuação. Não houve diferença significativa na qualidade de vida nem na qualidade global do sono. Os efeitos adversos foram leves e pouco frequentes, e os autores pedem ensaios maiores e mais longos.
Amostra: Preparações de fígado humano (e de rato) incubadas com melatonina e diferentes medicamentos
A melatonina é metabolizada principalmente pela enzima hepática CYP1A2. Entre os medicamentos testados, só o inibidor potente da CYP1A2 5-metoxipsoraleno prejudicou o metabolismo da melatonina em concentrações relevantes, e o diazepam, o tamoxifeno e o paracetamol não o fizeram. É um estudo de laboratório, e os autores indicam que o rato não é um bom substituto do humano nesse tipo de teste.
Não no sentido clássico. É um hormônio que sinaliza a noite ao organismo e atua no relógio biológico. Em metanálises, o efeito sobre o sono foi modesto, com cerca de 7 minutos a menos para dormir e 8 minutos a mais de sono, em média, e variou conforme idade, dose e horário. Insônia que persiste exige avaliação médica.
É uma formulação que libera a melatonina aos poucos, para manter níveis mais altos por mais tempo do que a melatonina comum. Em estudo com voluntários saudáveis, uma formulação desse tipo manteve concentrações maiores de 2 a 11 horas após a dose. Os ensaios clínicos com liberação prolongada usaram sobretudo o Circadin® 2 mg em pessoas com 55 anos ou mais, e não localizamos ensaio que compare diretamente os dois tipos.
Uma revisão Cochrane de 10 ensaios, de 2002, indicou que sim, em voos que cruzam cinco ou mais fusos horários, quando tomada perto da hora de dormir no destino. A formulação de liberação lenta teve eficácia relativamente menor nessa revisão. Em pessoas com epilepsia ou que usam varfarina, há relatos que pedem cautela, e o prescritor deve ser consultado.
Desde 2021, a melatonina vendida como suplemento alimentar segue os limites da Anvisa: pessoas com 19 anos ou mais e até 0,21 mg por dia. Antes disso, a melatonina só era vendida em farmácias de manipulação, com prescrição. Na farmácia de manipulação, a fórmula é preparada sob prescrição, e o prescritor define a forma, a dose e o horário para cada pessoa.
Gestantes, lactantes, crianças, pessoas em atividades que exigem atenção constante, quem tem epilepsia e quem usa outros medicamentos, principalmente anticoagulantes como a varfarina e fármacos que alteram a enzima CYP1A2, devem falar antes com o prescritor. A orientação da Anvisa para suplementos exclui gestantes, lactantes e crianças. Não comece nem interrompa tratamentos por conta própria.
A MaxPharma, farmácia de manipulação na Asa Sul, em Brasília, prepara fórmulas sob prescrição. Envie sua receita pelo WhatsApp para a equipe farmacêutica avaliar e fazer o orçamento. Fórmulas manipuladas são preparadas mediante prescrição.
Sono
Ashwagandha
Magnésio
Magnésio
Sugestões de formulação das páginas dos ativos citados neste conteúdo, com a referência de cada uma. As quantidades são de cada dose. A dose, a forma farmacêutica e as associações do seu caso são definidas por quem prescreve.
Com Melotime™
Quantidade em cada dose
Completa a fórmula: Cápsula vegetal, na quantidade necessária para cada dose.
Como usar
Tomar 1 dose de 1 a 2 horas antes de deitar, conforme a prescrição.
Total por dia: 1 dose, com as quantidades acima.
Referência: 2 mg de melatonina de liberação prolongada, 2 horas antes de deitar, nos ensaios de Lemoine (2007) e Wade (2010).
Com KSM-66® Ashwagandha
Quantidade em cada dose
Completa a fórmula: Cápsula vegetal, na quantidade necessária para cada dose.
Como usar
Tomar 1 cápsula 2 vezes ao dia.
Total por dia: 2 doses, ou seja, KSM-66® Ashwagandha 600 mg.
O fornecedor descreve de 600 a 675 mg por dia, divididos em 2 ou 3 tomadas.
Com Magnésio Treonato
Quantidade em cada dose
Completa a fórmula: Cápsula vegetal, na quantidade necessária para cada dose.
Como usar
Tomar 1 dose 2 vezes ao dia, conforme a prescrição.
Total por dia: 2 doses, ou seja, Treonato de magnésio 2 g.
Referência: 2 g por dia de treonato de magnésio (cerca de 145 mg de magnésio elementar), faixa usada nos ensaios em adultos (Zhang, 2022; Mastrofini, 2026).
Com Magnésio Quelato
Quantidade em cada dose
Completa a fórmula: Cápsula vegetal, na quantidade necessária para cada dose.
Como usar
Tomar a dose diária conforme a prescrição, de preferência à noite.
Total por dia: 1 dose, com as quantidades acima.
Referência: 300 mg de magnésio elementar por dia na forma de quelato de aminoácido no estudo de absorção de Walker (2003). A quantidade de composto depende do teor de magnésio do lote.
Veja mais combinações em Formulações por objetivo. Sugestões para avaliação do prescritor; fórmulas manipuladas são preparadas mediante prescrição.
Conteúdo informativo. Não substitui consulta, diagnóstico ou prescrição de profissional habilitado.
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